长期以来的长期科学教条被推翻？短端粒综合征患者易患上癌症的原因有了新解释

2023-05-12 01:15 · 生物探索

长期以来的观点可能是错误的：虽然短端粒综合征患者确实会更容易患上某些实体癌，但并不是科短端因为染色体的不稳定性，而是学教因为免疫系统细胞的老化、死亡或过早消失。条被推翻

端粒由染色体末端的粒综重复DNA序列和相关蛋白组合而成。一方面，合征患由于细胞每次复制都会丢失末端的易患原因有新DNA序列，另一方面DNA修复系统可能会将DNA链的上癌末端误认为是双链断裂而进行修复，因此端粒的解释存在相当于是一个缓冲区，在一定时限内维持着遗传信息的长期完整和正确，直到端粒变得过短无法再提供保护，科短端细胞分裂次数也就达到了上限，学教细胞即走向死亡。条被推翻

图1 端粒（图源：National Human Genome Research Institute）

过去几十年来，粒综一些对动物模型和细胞的合征患研究认为，短端粒将导致染色体不稳定性的增加，而这种不稳定性是癌细胞的共同特征。

然而近日，约翰霍普金斯医学院的科学家们表示，基于他们对200多名因端粒异常短而患有早衰综合征的人长达20年的研究，他们发现，长期以来的观点可能是错误的：虽然短端粒综合征患者确实会更容易患上某些类型的实体癌，但并不是因为染色体的不稳定性，而是因为免疫系统细胞的老化、死亡或过早消失。

相关结果以“T cell immune deficiency rather than chromosome instability predisposes patients with short telomere syndromes to squamous cancers”为题于4月10日发表于Cancer Cell。这一结果不仅将为短端粒综合征患者的治疗和癌症筛查提供指导，还可能将推翻长期以来的科学教条，并解决以往研究中关于短端粒如何以及是否影响癌症风险的矛盾结论。 

图2 研究成果（图源：[1]）

研究的资深作者，约翰霍普金斯大学医学院的遗传医学、分子生物学和病理学教授，肿瘤学教授，端粒中心主任Mary Armanios博士说：“这项研究强调了我们的免疫系统在我们衰老时监视我们的细胞以防癌变的重要性。”

端粒随年龄增长而缩短是自然现象，然而有一些人，他们的端粒长度远低于同龄人的平均水平，通常只有十分之一或更短，会表现出一些早衰特征，比如头发变白、肺纤维化、贫血、骨髓增生异常综合征等。另一方面，虽然总体而言短端粒综合征的发病率较低，但有研究表明，肺纤维化患者中有较高比例的人表现为短端粒。

Armanios和儿科肿瘤学家 Kristen Schratz医学博士在2003至2022年间跟踪了226名在约翰霍普金斯医院和美国其他医院诊断为短染色体综合征的患者，其中超过半数为男性，到研究结束时，患者的中位年龄为50岁。

在二十年间，35人（15%）患上了癌症，诊断出的时间基本都是在成年。其中21人患有血液癌症，即髓增生异常综合征或急性髓系白血病。14人患有16种实体肿瘤，其中14种为鳞状细胞癌，发病部位包括口腔、肛门和皮肤，半数的肿瘤在早期被诊断出并通过手术进行了切除。

实体瘤种类异常集中的这一现象引人思考，因为如果是由于短端粒引起的染色体不稳定性进而诱发的癌症，那么这些患者的患癌数量和种类都应该更多。

Armanios解释说：“而且这些癌症类型并不是在类似早衰综合征患者身上通常会发生的那些种类。”按照人口统计数据来看，参与研究的226人理应在20年间发展出约19例常见致命癌症，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌和子宫癌等主要与衰老有关的癌症，而不是那么多的鳞状细胞癌。

另外，大多数患有实体肿瘤的患者（13/14）都是男性，这些男性为什么容易患上这些实体瘤的分子机制也值得进一步的探究。

研究人员对八例鳞状细胞癌的全基因组进行了测序，结果表明，并不存在任何的染色体断裂和重新组合，即这些癌症并非是由于染色体的不稳定性。Armanios说：“事实上，相较于那些非短端粒综合征人群所患的类似鳞状细胞癌，这些肿瘤的染色体不稳定性还更小。”

然而，在研究14名鳞状细胞癌患者的免疫系统时有了新发现：其中12人的T细胞水平显著低于人群中位数水平（相差数个标准差）。在对具有较短端粒的基因工程改造小鼠的实验中，研究人员发现，其抗癌免疫细胞数量较低，与具有短端粒的人相似。短端粒小鼠无法长期抵御外界植入的肿瘤，也无法有效招募T细胞到肿瘤部位。 

图3 短端粒小鼠无法控制植入的肿瘤（图源：[1]）

此外，在这项研究中，鳞状细胞癌风险几乎都发生在男性身上。与之相似的是，其他单基因T细胞免疫缺陷也更容易在男性中表现得更为严重，进入老年后，男性也会比同龄女性具有更严重的T细胞功能障碍。特别是携带DKC1突变的男性更有可能出现T细胞免疫受损，导致癌症风险更高。

“我们的数据表明，端粒较短的人患大多数癌症的风险较低，但其中一小部分人患某些癌症的风险会增高。”Armanios说，短端粒可能并不会破坏人类基因组，但在某些情况下，会影响T细胞扩增和维持记忆的能力，从而削弱个体长期抗癌的能力。这些发现将帮助医生针对端粒较短的高危人群进行癌症筛查，并避免让他们过多接触那些会增加感染风险的免疫抑制药物。

参考资料：

[1]Kristen E. Schratz, Diane A. Flasch, Christine C. Atik, et al, T cell immune deficiency rather than chromosome instability predisposes patients with short telomere syndromes to squamous cancers, Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.03.005.

[2]https://medicalxpress.com/news/2023-03-year-upend-long-held-theory-chromosomes.html